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對新生兒黃疸的新認識

      

      
作者：現(xiàn)代婦產(chǎn)馬醫(yī)生 時間： 2013-03-16 21:56點擊：
        
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文章摘要：山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院陰懷清教授在“2013中國婦產(chǎn)科新進展學術(shù)研討會”所做專題報告《對新生兒黃疸的新認識》。

      
 對新生兒黃疸的新認識


■ 新生兒黃疸概述


■ 對新生兒黃疸認識的變化


■ 新生兒高膽紅素血癥的危害


■ 新生兒黃疸臨床治療


 


新生兒黃疸概述


新生兒黃疸是由于其膽紅素代謝特點而發(fā)生,多數(shù)屬生理黃疸過程, 但≠正常性黃疸。


少數(shù)患兒的血膽紅素增高超過其白蛋白結(jié)合能力,嚴重者導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產(chǎn)生膽紅素腦病。


因此對新生兒黃疸應進行適時檢測、并給予有效、安全的干預。


● 2004年美國兒科學會APP(≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南)


● 處理新生兒黃疸的目標：


是預防出現(xiàn)重度的高膽紅素血癥和預防膽紅素腦病。


這不僅是新生兒，也是產(chǎn)科、圍產(chǎn)保健醫(yī)師共同努力的方向?！　?/div>

● 指南中并沒有給重度的高膽紅素血癥確定一個值


● 2006年Maisels推薦高膽的定義：總膽紅素值大于第95百分位的小時膽紅素值。


● 總膽紅素＞342umoI/L(20mg/dl)為重度高膽紅素血癥，＞428umoI/L(25mg/dl) 或＞513umoI/L(30mg/dl)為極重度高膽紅素血癥。


因明顯黃疸住院,多在生后1周內(nèi), 因而在診療時常先處理黃疸,后尋找病因.實際上尋找病因并不容易。


常見母嬰血型不合、G-6-PD缺乏癥、圍生期感染、血腫和大面積淤血，母乳喂養(yǎng)…一半病例找不到明確病因。        


國內(nèi)報告其他病因有缺氧，酸中毒，白蛋白濃度低，胎膜早破/宮內(nèi)宭迫,羊水糞染，高齡初產(chǎn)，剖宮產(chǎn)，母乳缺乏，肝內(nèi)膽管淤積癥，妊娠期高血壓，母親使用催產(chǎn)素，鎮(zhèn)靜劑……等。


從流行病角度觀察這些是黃疸出現(xiàn)時同時存在的有關(guān)因素，或稱為新生兒黃疸共存因素。


因果    優(yōu)勢比（OR） 


⒈母乳性黃疸    喂養(yǎng)不當


   遺傳因素 (UGTT1A1＊6錯義突變、 OATP2突變（有機陰離子  轉(zhuǎn)移因子）  


⒉G-6-PD缺乏癥  是遺傳性疾病。東亞、中東、地中海、我國長江以南。


   臨床表現(xiàn)有兩種：


   ①急性起病                                    


   ② 伴發(fā)基因突變UGT1A1


⒊葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因突變 UGT1A1G171Arg


   以色列、臺灣地區(qū)、新加坡已確定建立G-6-PD篩查機構(gòu)


 


對新生兒黃疸認識的變化


生理性和病理性黃疸的界定 


生理性和病理性黃疸的界定《國內(nèi)兒科學》第7版


由于新生兒黃疸，不僅有個體差異，也與種族、地區(qū)、遺傳、性別、喂養(yǎng)方式有關(guān),很難區(qū)別在某一總膽值時為生理性黃疸或非生理黃疸。




 


陰懷清    山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院


 


對新生兒黃疸的新認識


■ 新生兒黃疸概述


■ 對新生兒黃疸認識的變化


■ 新生兒高膽紅素血癥的危害


■ 新生兒黃疸臨床治療


 


新生兒黃疸概述


新生兒黃疸是由于其膽紅素代謝特點而發(fā)生,多數(shù)屬生理黃疸過程, 但≠正常性黃疸。


少數(shù)患兒的血膽紅素增高超過其白蛋白結(jié)合能力,嚴重者導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產(chǎn)生膽紅素腦病。


因此對新生兒黃疸應進行適時檢測、并給予有效、安全的干預。


● 2004年美國兒科學會APP(≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南)


● 處理新生兒黃疸的目標：


是預防出現(xiàn)重度的高膽紅素血癥和預防膽紅素腦病。


這不僅是新生兒，也是產(chǎn)科、圍產(chǎn)保健醫(yī)師共同努力的方向。　　


● 指南中并沒有給重度的高膽紅素血癥確定一個值


● 2006年Maisels推薦高膽的定義：總膽紅素值大于第95百分位的小時膽紅素值。


● 總膽紅素＞342umoI/L(20mg/dl)為重度高膽紅素血癥，＞428umoI/L(25mg/dl) 或＞513umoI/L(30mg/dl)為極重度高膽紅素血癥。


因明顯黃疸住院,多在生后1周內(nèi), 因而在診療時常先處理黃疸,后尋找病因.實際上尋找病因并不容易。


常見母嬰血型不合、G-6-PD缺乏癥、圍生期感染、血腫和大面積淤血，母乳喂養(yǎng)…一半病例找不到明確病因。        


國內(nèi)報告其他病因有缺氧，酸中毒，白蛋白濃度低，胎膜早破/宮內(nèi)宭迫,羊水糞染，高齡初產(chǎn)，剖宮產(chǎn)，母乳缺乏，肝內(nèi)膽管淤積癥，妊娠期高血壓，母親使用催產(chǎn)素，鎮(zhèn)靜劑……等。


從流行病角度觀察這些是黃疸出現(xiàn)時同時存在的有關(guān)因素，或稱為新生兒黃疸共存因素。


因果    優(yōu)勢比（OR） 


⒈母乳性黃疸    喂養(yǎng)不當


   遺傳因素 (UGTT1A1＊6錯義突變、 OATP2突變（有機陰離子  轉(zhuǎn)移因子）  


⒉G-6-PD缺乏癥  是遺傳性疾病。東亞、中東、地中海、我國長江以南。


   臨床表現(xiàn)有兩種：


   ①急性起病                                    


   ② 伴發(fā)基因突變UGT1A1


⒊葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因突變 UGT1A1G171Arg


   以色列、臺灣地區(qū)、新加坡已確定建立G-6-PD篩查機構(gòu)


 


對新生兒黃疸認識的變化


生理性和病理性黃疸的界定 


生理性和病理性黃疸的界定《國內(nèi)兒科學》第7版


由于新生兒黃疸，不僅有個體差異，也與種族、地區(qū)、遺傳、性別、喂養(yǎng)方式有關(guān),很難區(qū)別在某一總膽值時為生理性黃疸或非生理黃疸。


近年來，國內(nèi)外大量的資料顯示，割裂患兒出生時間和健康狀態(tài)，單純沿用膽紅素220.6-256umol/L作為新生兒生理性與病理性黃疸的區(qū)分標準已不適用。


我國2001年新生兒黃疸推薦干預方案中也提出新生兒TSB水平對個體的危害性受機體狀態(tài)和環(huán)境多種因素的影響。


1.在某些情況下，低于現(xiàn)行生理性黃疸標準，也有形成膽紅素腦病的可能，而超過生理性黃疸水平的健康足月兒不一定會造成病理性損害。             


2.新生兒生后血腦脊液屏障的發(fā)育和膽紅素水平是一個動態(tài)發(fā)育的過程,胎齡及日齡越小，出生體重越低，血清膽紅素超過一定限度對腦損害的危險性 越大。


不能用一個固定的界值作為生理性和病理性黃疸的分界點,及新生兒黃疸的干預標準。 


 


140例高膽紅素血癥足月新生兒的2年的隨訪研究


140例高膽紅素血癥足月新生兒住院時基本情況






結(jié)果


無1例發(fā)生膽紅素腦病


                ↓


其中132例進行2年的隨訪


                ↓


15例直接Coomb’s試驗陽性患兒認知能力評分較低其余神經(jīng)系統(tǒng)及行為異常發(fā)生率與對照組無明顯差異


Newman  TB,et.al .Outcomes of among newboms with total serum bilirubin level of 25 mg per deciliteror more {J }N Eng J Med,2006,354(18):1889-1900


 


病理證實93例核黃膽新生兒的胎齡與膽紅素水平的情況


胎齡（W）	               例數(shù)	            平均膽紅素水平(mg/dl)


25-28                   	55	            8.4


29-32                 	32	            9.4


33-36                 	4	           12.4


37-40	                               2	           13.9


 


對新生兒黃疸認識的變化




● 1994年美國兒科學會發(fā)表黃疸診治指南，認為存在過度診斷與過度治療。 


    ≥17mg/dl: 考慮光療           ≥ 20mg/dl: 光療 


    ≥ 25mg/dl: 強光療/換血     ≥ 30mg/dl: 換血


● 九十年代后期再度出現(xiàn)核黃疸


● 我國在2001年制訂新生兒黃疸干預推薦方案。


● 2004年美國兒科學會在循證醫(yī)學基礎(chǔ)上發(fā)表新診療指南.


● 2004美國兒科學會指南推薦兩項預防重度膽紅素血癥


● 1、采用膽紅素-小時百分位值


● 2、用臨床危險因素評估


● 膽紅素-小時百分位值


● 目標預防重癥高膽紅素血癥與膽紅素腦病


● 將小時百分位+高危因素+干預標準三者統(tǒng)一


 


新生兒膽紅素-小時百分位值列線圖


 




 






新生兒膽紅素小時-百分位值列線圖


列線圖分為高危區(qū)，中間區(qū) 與 低危區(qū)


● 高危區(qū)：                              39.5%                 4-6小時后復查總膽紅素值。


● 中間區(qū)： 高危中間區(qū)         12.9%                 6-12 小時后復查總膽紅素值。


                    低危中間區(qū)            2.3%                  48小時內(nèi)復查膽紅素。


● 低危區(qū)： 0                           3天后復查           停止光療的指征。


J Perinatol,2009;29:s4-s7


目的：把新生兒總膽紅素值控制在第40 百分位值。


           40-75百分位需要短期隨訪。


           >95百分位，4-6小時血需要復查總膽紅素值。


● 2008歐美聯(lián)合委員會及以色列兒科學會都已使用小時百分位膽紅素值來評估新生兒黃疸。


● 膽紅素小時-百分位值列線圖處于高危區(qū)是急性膽紅素腦病的高危因素，是新生兒黃疸干預指標。


● 中國國情膽紅素小時-百分位值列線圖


 


早產(chǎn)兒黃疸診療特點


早產(chǎn)兒膽紅素代謝特點:持續(xù)時間長, 峰值高


1. 紅細胞壽命40天,足月兒70天, 成人120天


2. 易于出現(xiàn)喂養(yǎng)困難,膽紅素肝腸循環(huán)量增加


3. 白蛋白濃度低


4. 肝臟配體蛋白(Y, Z蛋白),葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,毛細膽管排泄膽紅素等的發(fā)育慢.1-2周后才能將膽紅素廓清


5. 感染機率增多


● 早產(chǎn)兒有高危因素（缺氧、低體溫、低血糖、低蛋白血癥）低于生理值也需積極干預。胎齡越小越需干預。


● 出生24小時內(nèi)即出現(xiàn)黃疸者，應找原因，積極干預


● 對有黃疸的危險因素的患兒要特別關(guān)注。


● 尚無標準的不同體重的小時百分位膽紅素值列線圖


● 國內(nèi)外都還沒有這樣一個標準


● 無法建立一個預防重度高膽紅素血癥與核黃疸的客觀指標


 


評估形成高膽紅素血癥的高危因素


新生兒處于某些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖等易形成膽紅素腦病如有上述因素應盡早干預。


應該意識到早產(chǎn)兒，易發(fā)生嚴重高膽紅素血癥。


 


用臨床危險因素評估


發(fā)生高膽紅素血癥的主要危險因素  	


1. 出院前TSB或TcB處于高危區(qū)


2. 24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸


3. 血型不合Comb’s實驗 +，或G-6-P其他溶血病  呼氣末一氧化碳濃度增高


4. 胎齡35-36周 


5. 以前同胞曾接受過光療


6. 頭皮血腫或明顯產(chǎn)傷


7. 單純母乳喂養(yǎng)，特別是喂養(yǎng)不當或體重下降過多




8.東亞人種


發(fā)生高膽紅素血癥的次要危險因素


1.出院前TSB或TcB處于高中危區(qū)


2.胎齡37-38周


3.出院前有黃疸


4.以前同胞出現(xiàn)過黃疸


5.糖尿病母親巨大兒


6.母親年齡超過35歲


7.男性 


發(fā)生高膽紅素血癥的低危因素


1.出院前TSB或TcB處于低危區(qū)


2.單純?nèi)斯の桂B(yǎng)


3.出院時間大于72小時


4.黑色人種


 


預防重癥高膽紅素血癥


AAP指南中對臨床醫(yī)師提出了以下建議：


1. 促進和支持成功的母乳喂養(yǎng)；


2. 建立評估新生兒高膽紅素血癥的流程；


3. 生后24 h內(nèi)測量新生兒血清總膽(TSB)或經(jīng)皮(TcB)；


 






4. 應該認識到目測黃疸程度易出現(xiàn)誤差


5. 動態(tài)觀察生后不同時間膽紅素水平


6. 應該意識到早產(chǎn)兒，易發(fā)生嚴重高膽紅素血癥


7. 在出院前，應對發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素進行評估


8. 應對新生兒父母進行新生兒黃疸知識宣教


9. 依據(jù)出院時間和風險評估對患兒合適的隨訪


10. 對有指征患兒，應立即行光療或換血治療


 


高膽的干預原則


● 出院隨訪




● 出院隨訪


● 24h內(nèi)出院，在生后72h隨訪。


● 24-48h出院，在生后96h隨訪。


● 48-72h出院，在生后120h隨訪。


 


高膽的早期干預


新生兒黃疸實驗室檢查


● 測量TSB和(或)TcB


● 測定母子血型, Coomb‘s試驗、血常規(guī)、直接和間接膽紅素、有條件檢查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、G-6PD,等相關(guān)檢查


● 動態(tài)檢測TSB水平及復查


 


不同出生時齡的足月新生兒  


黃疸干預推薦標準 (新生兒黃疸干預推薦方案2001)


血清總膽紅素水平(umol/L)(mg/dl)


時齡(h)                   考慮                   光療                光療失敗               換血加


                              光療                                           換血                      光療


-24                        ≥103                ≥154             ≥205                    ≥257  


                               ≥6                   ≥9                  ≥12                      ≥15 


-48                         ≥154                ≥205              ≥291                    ≥342  


                               ≥9                   ≥12                ≥17                     ≥2015 


-72                         ≥205                ≥257              ≥342                    ≥428  


                              ≥12                   ≥15               ≥20                      ≥25


﹥72                      ≥257                ≥291               ≥376                   ≥428   


                               ≥15                   ≥17               ≥22                      ≥25 


 


不同胎齡/出生體重早產(chǎn)兒黃疸干預標準 (總膽紅素界值 umol/L) (新生兒黃疸干預推薦方案2001) 


 






Prevention and therapy for hyperbilirubinemia


AAP胎齡35周及以上新生兒換血于預指南


















 






新生兒高膽紅素血癥的危害


一、膽紅素腦病


二、聽力損傷


 


膽紅素腦病與核黃疸概念的區(qū)別	


● 以往核黃疸和膽紅素腦病之間存在互相混用


● （AAP）指南中對膽紅素腦病與核黃疸的概念作了相應的界定


● 指南中指出膽紅素腦病是由于膽紅素對基底核及各種腦干神經(jīng)核的毒性所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。主要指在生后1周內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性的急性表現(xiàn)。


● 核黃疸則特指膽紅素毒性所致慢性和永久性損害。


 


基底神經(jīng)節(jié)的運動調(diào)節(jié)功能（ Basal ganglion ）


1. 結(jié)構(gòu)


包括尾核、殼核、蒼白球、丘腦底核、黑質(zhì)和紅核。


歸于基底神經(jīng)節(jié)的范疇。


與隨意運動的產(chǎn)生和穩(wěn)定、肌緊張的調(diào)節(jié)、


本體感受傳入沖動信息的處理都有關(guān)系。 


 






膽紅素腦病分期 


2005年美國新生兒學中maisels的膽紅素腦病的分期


1. 急性膽紅素腦病的分期：


● 初期(initial phase)主要表現(xiàn)：


     (1)輕度遲鈍；                                 (2)輕度肌張力低下，運動減少；                      (3)吸吮不好，哭聲稍高尖。


● 中期(intermediatephase)主要表現(xiàn)：


     (1)中度遲鈍-激惹，肌張力變化不一、常增高；(2)有些出現(xiàn)頸后仰一角弓反張；  (3)吃奶極少，哭聲高尖。


● 極期(advanced phase)主要表現(xiàn)：


     (1)極度遲鈍至昏迷；                      (2)張力常增高，有些有頸后仰，角弓反張；    (3)不進食，哭聲高尖。


 


核黃疸


慢性核黃疸后膽紅素腦病(chronic postkernicteric bilirubin encephalopathy)：


(1)錐體外系運動異常：特別是手足徐動癥；


(2)注視異常：斜視及凝視性癱、特別是不能向上視；


(3)聽力障礙：特別是神經(jīng)感覺性聽力喪失；


(4)智力障礙：僅少數(shù)為智力缺陷。


          (2005年美國新生兒學中Maisels的膽紅素腦病分期 )


 


(核黃疸)慢性膽紅素腦病


病情分為輕、中、重度。


● 輕度能自理生活。


● 中度表現(xiàn)為張力失常及手足徐動癥。


● 重癥需坐輪椅，說話很困難，重度肌痙攣伴肌肉疼痛。


● 神經(jīng)病變及聽覺喪失可輕重不一。  


 


膽紅素腦病


● MRI


T1WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號是嚴重高膽紅素血癥導致腦損傷的重要標志，是新生兒急性膽紅素腦病ABE的重要表現(xiàn)特征。


嬰幼兒期的蒼白球的T2WI對稱性高信號是慢性膽紅素腦病的重要特征。


 






Globus pallidus


Subthalmal nuclei


Hippocampus H2-3 regions


Brain stem nuclei


Cerebellar nuclei,etc.




隱匿型膽紅素神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(subtle bilirubin-induced neurological dysfunction，BIND)： 


● 已知非重度高膽紅素血癥也可造成隱匿型膽紅素神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂它包括神經(jīng)病學的、認知的、學習方面的、甚至運動方面異常，單獨存在的聽覺喪失及聽覺功能障礙，例如聽神經(jīng)病變。


 


聽神經(jīng)病變


聽神經(jīng)病變定義：


● 為BAEP缺如或異常 而CMS及OAE正常。


● 耳聲反射(otoacousfic emission，OAE)可檢測內(nèi)耳的機械結(jié)構(gòu)。


● 用耳蝸微音效應(cochlear microphonic response，CMS)可檢測腦干內(nèi)耳外側(cè)毛細胞。


　　


急性膽紅素腦病后的病程隨訪


任何總膽值>25 mg／dl、所有換血者、任何腦干誘發(fā)電位反應異常(即使為暫時異常)及表現(xiàn)為中度急性膽紅素腦病者均需在嬰兒期與兒童期隨訪直至學齡期。


● 3個月隨訪起 (1)肌張力，神經(jīng)發(fā)育(特別注意錐體外系功能及發(fā)展過程) (2)BAEP、CMS及OAE，(3)磁共振。  


 


聽力損傷	


● 腦干神經(jīng)核如聽神經(jīng)(耳蝸神經(jīng)核，四疊體下丘，上橄欖復合體)、動眼神經(jīng)核、前庭神經(jīng)核特別容易受到損害。


● 腦干聽神經(jīng)核損害伴發(fā)耳聾、聽力喪失及聽神經(jīng)病變。


● 腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)的波峰潛伏期(PL)和波峰間潛伏期(IPL)是早期監(jiān)測高膽紅素血癥聽力和腦損傷的無創(chuàng)性指標。


● 膽紅素對聽力早期損傷可能為可逆性的，對TBIL>342 mol／L的新生兒高膽紅素血癥患兒，有條件者應早期進行BAEP檢查。 


 


B／A比值在黃疸干預中的作用	


● AAP 指南中 推薦膽紅素/血清清蛋白比值


● 對于胎齡≥38周新生兒，B／A>8．0(mg／dL：g／dL)，要考慮換血。


● 35～37周健康新生兒或38周有高危因素或G-6PD等溶血性疾病的患兒，B／A>7．2(mg/dL：g／dL)，要考慮換血。


● 35～37周有高危因素或G一6PD等溶血性疾病的患兒，B／A>6．8(mg／dL：g／dL )，要考慮換血。


● 我國2001年推薦方案中尚未將B／A納入評估指標，適合我國人群特點的B／A干預指標，有待進一步研究完善。


 


治療


目的：降低膽紅素，防止膽紅素腦 病，糾正貧血


● 治療進展


● 藥物治療


● 光照療法（光療）


● 換血療法


● 其他治療


 


（一）藥物療法


酶誘導劑與中藥茵梔黃


● 酶誘導劑：魯米那




● 中藥茵梔黃


● 有實驗表明茵梔黃具有酶誘導作用,可使葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增高,同時通過雄烷受體肝細胞廓清膽紅素的能力增強。


2、免疫球蛋白  （IVIG)


2003年用薈萃法分析了已發(fā)表文章,用IVIG治療新生兒溶血病，結(jié)論可以減少換血的次數(shù)，縮短住院天數(shù)，縮短需要光療的天數(shù)，但輸紅細胞例數(shù)增加。


 


（二）光照療法（光療）	


1. 光療指征 


2. 光源：藍綠光（主峰波長為400~500nm），也可選擇藍光.白光（波長550~600nm）或綠光（波長510~530nm）。 


    一般光療時:  其光的輻照度為10uW(c㎡.nM)


   強光療的標準:  強光療光譜輻照度為30uW(c ㎡.nM)


 


（三）換血療法  


目的：


1. 換出部分血中游離抗體及致敏紅細胞


2. 換出大量的血清膽紅素，防止膽紅素腦病。


3. 糾正貧血 


血源的選擇 


1. Rh血型不合時，采用Rh血型與母同型，ABO血型與新生兒同型或O型血。


    在Rh(抗D)溶血病無Rh陰性血時，也可用無抗D(IgG)的Rh陽性血。


2. ABO血型不合時，好采用AB型血漿和O 型紅細胞換血，也可選用0型或與子同型血液換血。


3. 不明原因的高膽紅素血癥     


?、?同型血


?、?O型血


換血量：患兒血量的2倍150- 180ml/kg  (400-600ml)


換血途徑： 推薦外周動靜脈換血術(shù)


換血后處理：


● 防止低血糖、低體溫、糾正酸中毒、缺氧、貧血、水腫和心力衰竭。


● 疾病的治療












 



      
      
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王麗英  主任醫(yī)師婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，1983年畢業(yè)于山西醫(yī)科大學，從事婦產(chǎn)科專業(yè)20余年。曾就任三級醫(yī)院婦產(chǎn)科主任…[詳情]

          

          

            
王淑媛  副院長博生醫(yī)療投資有限公司北方片區(qū)宮腔鏡技術(shù)首席醫(yī)生，山西現(xiàn)代女子醫(yī)院宮腔鏡診治中心主任…[詳情]

          

          

            
劉四香  主任醫(yī)師從事婦產(chǎn)科工作20年，對婦產(chǎn)科常見病、多發(fā)病的診斷治療，有著豐富的臨床經(jīng)驗，尤其擅長治療宮頸…[詳情]

          

          
        

      

    

    
    
    
    
    
    
    
    
    

    
    
  





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